海边渔村接连有人化为泡沫，鬼太郎发现海底沉睡的大海兽因工业污染变异，开始吞噬人类的“寂寞”。
鬼太郎与目玉老爹来到一个以珍珠养殖闻名的海边小镇，镇民近期频繁出现怪病：脸色发青、失去情绪、最后化为泡沫消失。鬼太郎调查发现，海底沉船中栖息着一只被人类抛弃的“大海兽”——它原是净化海洋的古代妖怪，因化工厂排放的有毒废水变异，开始吞噬人类的“寂寞”情绪，而被吸走寂寞的人会逐渐丧失所有情感。猫女为救好友被大海兽拖入深海，鬼太郎必须潜入黑暗海沟，与大海兽展开一场“不杀死对方只夺回情绪”的特殊战斗。
水木茂诞辰后的新作没有丢魂，大海兽的设计诡异又悲情。环保主题不硬说教，小朋友能看到冒险，大人能读出水俣病的影子。最后的和解结局哭倒一片。
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